| 研究 / 研究室・スタッフ紹介
| 研究内容概要
当科では脳神経内科疾患を対象にして，その病態解明，治療法開発，臨床研究を行い，臨床神経学に貢献するような研究をすることを目指しています．内容としては神経疾患の病態解明を目指した分子生物学的研究，分子遺伝学的研究，分子薬理学的研究，病理学的研究，神経生理学的研究，機能画像などを含めた高次脳機能研究など幅広い分野があります.
主要な研究業績は以下の通りです．また最近の当科の研究業績はこちらです（2022/11/8 更新）．
主要な研究業績は以下の通りです．また最近の当科の研究業績はこちらです（2022/11/8 更新）．
Selected paper（citation; Web of science調べ 2022 Nov現在）
NEW! [分子病態治療学] 新しいタイプの筋ジストロフィー治療薬の開発（Tokuoka H, et al. CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model. Nat Commun 2022;13(1):1847）.詳細はこちら．[citation 1]
NEW! [分子病態治療学] RNA-Seq解析によりパーキンソン病患者でのゾニサミド治療効果規定因子を発見（Naito T, et al. Comparative whole transcriptome analysis of Parkinson's disease focusing on the efficacy of zonisamide. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022;93(5):509-512）.詳細はこちら．[citation 15]
NEW! [分子病態治療学] RNA-Seq解析によりパーキンソン病患者でのゾニサミド治療効果規定因子を発見（Naito T, et al. Comparative whole transcriptome analysis of Parkinson's disease focusing on the efficacy of zonisamide. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022;93(5):509-512）.詳細はこちら．[citation 15]
2021年以前
[分子遺伝学] Mitsui J, et al. Mutations for Gaucher disease confer a high susceptibility to Parkinson disease. Arch. Neurol. 66:571-6, 2009. [citation 154]
[分子病態治療学] Satake W, et al. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease. Nature Genet. 41:1303-1307, 2009. [citation 1002]
[神経病理学] Shimizu J, et al. IFNβ-1b May Severely Exacerbate Japanese Optic-Spinal MS in Neuromyelitis Optica Spectrum. Neurology 75:1423–1427, 2010. [citation 156]
[分子病態治療学] Taniguchi-Ikeda M, et al. Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy. Nature 478:127-131, 2011. [citation 128]
[神経生理学] Hamada M, et al. The role of interneuron networks in driving human motor cortical plasticity. Cereb Cortex 23(7):1593-605, 2013. [citation 478]
[神経生理学] Shirota Y, et al. Supplementary motor area stimulation for Parkinson disease: a randomized controlled study. Neurology 80(15):1400-5, 2013. [citation 99]
[分子遺伝学] Mitsui J et al. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple system atrophy. New Engl. J. Med. 369:233-44, 2013. [citation 221]：多系統萎縮症に関与する重要な遺伝的因子を発見ー詳細はこちら．
[生化学] Iwata A, et al. Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer’s disease is associated with APP and MAPT dysregulation. Hum Mol Genet 23: 648-656, 2014. [citation 101]
[神経生理学] Hamada M, et al. Two Distinct Interneuron Circuits in Human Motor Cortex Are Linked to Different Subsets of Physiological and Behavioral Plasticity. J Neurosci 34(38): 12837-12849, 2014. [citation 82]
[分子病態治療学] Kanagawa M, et al. Identification of a Post-translational Modification with Ribitol-Phosphate and Its Defect in Muscular Dystrophy. Cell Reports 14:2209-2223, 2016. [citation 145]： 筋ジストロフィーの新たな発症原因を発見ー詳細はこちら．
[生化学] Mano T et al. Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 114;E9645-E9654, 2017. [citation 50] 孤発性アルツハイマー病において神経細胞特異的なエピゲノム解析を元に乳癌の原因遺伝子BRCA1の関与を特定ー詳細はこちら．
[分子病態治療学] Uenaka T, et al. In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson's disease. Hum Mol Genet 27:3974-3985, 2018. [citation 15] パーキンソン病の新たな治療薬候補を同定ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Ishiura H, et al. Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy. Nat Genet 50:581-590, 2018. [citation 145] てんかんの新しい発症機構の解明ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Ishiura H, et al. Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease. Nat Genet 51(8):1222-1232, 2019. [citation 150] 別々の3疾患に共通する原因がヒトゲノムCGG塩基の繰り返し配列の異常伸長であることを解明ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Matsukawa T, et al. Clinical efficacy of hematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy. Brain Communications 2020;2(1):fcz048 成人期発症の大脳型副腎白質ジストロフィーに対する造血幹細胞移植の臨床効果ー詳細はこちら．[citation 99]
[分子病態治療学] Naito T, et al., A deep learning method for HLA imputation and trans-ethnic MHC fine-mapping of type 1 diabetes. Nat Commun 2021;12(1):1639. [citation 19]
[分子病態治療学] Naito T, et al., Trans-Ethnic Fine-Mapping of the Major Histocompatibility Complex Region Linked to Parkinson's Disease. Mov Disord 2021;36(8):1805-1814. [citation 4]
[神経生理学/臨床] Kainaga M, et al. Effects of the Coronavirus Disease 2019 Pandemic on Motor Symptoms in Parkinson's Disease: An Observational Study. Mov Disord 2021;36(11):2461-2463. [citation 2]
[分子病態治療学] Satake W, et al. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease. Nature Genet. 41:1303-1307, 2009. [citation 1002]
[神経病理学] Shimizu J, et al. IFNβ-1b May Severely Exacerbate Japanese Optic-Spinal MS in Neuromyelitis Optica Spectrum. Neurology 75:1423–1427, 2010. [citation 156]
[分子病態治療学] Taniguchi-Ikeda M, et al. Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy. Nature 478:127-131, 2011. [citation 128]
[神経生理学] Hamada M, et al. The role of interneuron networks in driving human motor cortical plasticity. Cereb Cortex 23(7):1593-605, 2013. [citation 478]
[神経生理学] Shirota Y, et al. Supplementary motor area stimulation for Parkinson disease: a randomized controlled study. Neurology 80(15):1400-5, 2013. [citation 99]
[分子遺伝学] Mitsui J et al. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple system atrophy. New Engl. J. Med. 369:233-44, 2013. [citation 221]：多系統萎縮症に関与する重要な遺伝的因子を発見ー詳細はこちら．
[生化学] Iwata A, et al. Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer’s disease is associated with APP and MAPT dysregulation. Hum Mol Genet 23: 648-656, 2014. [citation 101]
[神経生理学] Hamada M, et al. Two Distinct Interneuron Circuits in Human Motor Cortex Are Linked to Different Subsets of Physiological and Behavioral Plasticity. J Neurosci 34(38): 12837-12849, 2014. [citation 82]
[分子病態治療学] Kanagawa M, et al. Identification of a Post-translational Modification with Ribitol-Phosphate and Its Defect in Muscular Dystrophy. Cell Reports 14:2209-2223, 2016. [citation 145]： 筋ジストロフィーの新たな発症原因を発見ー詳細はこちら．
[生化学] Mano T et al. Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 114;E9645-E9654, 2017. [citation 50] 孤発性アルツハイマー病において神経細胞特異的なエピゲノム解析を元に乳癌の原因遺伝子BRCA1の関与を特定ー詳細はこちら．
[分子病態治療学] Uenaka T, et al. In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson's disease. Hum Mol Genet 27:3974-3985, 2018. [citation 15] パーキンソン病の新たな治療薬候補を同定ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Ishiura H, et al. Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy. Nat Genet 50:581-590, 2018. [citation 145] てんかんの新しい発症機構の解明ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Ishiura H, et al. Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease. Nat Genet 51(8):1222-1232, 2019. [citation 150] 別々の3疾患に共通する原因がヒトゲノムCGG塩基の繰り返し配列の異常伸長であることを解明ー詳細はこちら．
[分子遺伝学] Matsukawa T, et al. Clinical efficacy of hematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy. Brain Communications 2020;2(1):fcz048 成人期発症の大脳型副腎白質ジストロフィーに対する造血幹細胞移植の臨床効果ー詳細はこちら．[citation 99]
[分子病態治療学] Naito T, et al., A deep learning method for HLA imputation and trans-ethnic MHC fine-mapping of type 1 diabetes. Nat Commun 2021;12(1):1639. [citation 19]
[分子病態治療学] Naito T, et al., Trans-Ethnic Fine-Mapping of the Major Histocompatibility Complex Region Linked to Parkinson's Disease. Mov Disord 2021;36(8):1805-1814. [citation 4]
[神経生理学/臨床] Kainaga M, et al. Effects of the Coronavirus Disease 2019 Pandemic on Motor Symptoms in Parkinson's Disease: An Observational Study. Mov Disord 2021;36(11):2461-2463. [citation 2]
| スタッフ一覧（2022年11月1日現在）
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略歴 1985年 東京大学医学部医学科卒業 1994年 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学・助手 1996年 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター助教授 2000年 大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝学教授 2009年 神戸大学大学院医学研究科神経内科学／分子脳科学教授 2017年 東京大学大学院医学系研究科 臨床神経精神医学講座 神経内科学分野 教授 役職 日本神経学会 代表理事 （2018年5月-2022年4月） 日本筋学会 副理事長 （2019年8月-） 日本学術会議 会員 （2017年9月-） 日本人類遺伝学会理事 日本小児神経学会理事 American Neurological Association Corresponding Fellow |
| 研究室紹介
分子病態治療学研究 (戸田達史，佐竹渉)
分子標的治療のアプローチとして，ジストログリカノパチーの分子病態解明と治療において，薬開発糖たんぱく質質量分析法，精密質量分析法，ガスクロマトグラフィー，二次元NMRなどの糖質化学的な手法を駆使し，糖鎖の中に，リビトールリン酸という物質が2つ連なった形で存在することを見出した．フクチン，そして，肢帯型筋ジストロフィー2Iの原因遺伝子FKRPが，CDP-リビトールを供与体基質として，リビトールリン酸を糖鎖に順に組み込むリビトールリン酸転移酵素であることを発見した．さらに胎生期のモデルマウスの解析で，脳形成過程で放射状グリアに発現しているジストログリカン糖鎖の有無が，その後の脳病変の重篤度に寄与する可能性が示唆された．またジストログリカノパチーで日本に多い福山型先天性筋ジストロフィーにおいて新規アンチセンス核酸NS-035のFirst In Human試験を医師主導治験として臨床研究推進センターと共に開始させた．（戸田達史，金川基，小林千浩，首藤篤史，藤野悟央, 北村明日香，高橋朗子）詳細はこちら（神戸大学大学院医学研究科分子脳科学）．
孤発性および家族性パーキンソン病の治療最適化研究(戸田達史，佐竹渉)
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ゲノム手法を駆使した孤発性および家族性パーキンソン病の治療最適化研究を行っている．孤発性および家族性パーキンソン病における新規rare variantの解明では，エクソンに存在するRareながら強いパーキンソン病（PD）ゲノム因子を発見するため，とくに孤発性PD患者を中心に，エクソーム解析を行っている．インフォマティクスを用いた新手法による新規抗PD薬発見では，vitroとMPTP動物モデルにおいて，神経細胞死抑制効果を示す黒色腫治療薬dabrafenibを同定した．抗PD薬の薬剤感受性SNPによる副作用予測，効能予測では，ゾニサミドの効能に関するゲノムワイド水準で有意なSNPをGWASで同定し，発現クリプトーム解析により影響する遺伝子群を同定した．（戸田達史，佐竹渉，上中健，Cha Pei Chieng，藤野悟央，内藤龍彦）
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神経変性疾患の分子遺伝学的研究・ゲノム解析 (戸田達史，辻省次，三井純，石浦浩之)
分子遺伝学の面からは，次世代シーケンサーを駆使したゲノム解析研究を進めている．遺伝性神経疾患として，てんかん，多系統萎縮症，筋萎縮性側索硬化症，痙性対麻痺，脊髄小脳変性症, 副腎白質ジストロフィーなど，家系の解析を行っている．孤発性神経疾患としては，多系統萎縮症，筋萎縮性側索硬化症，アルツハイマー病に対して，網羅的ゲノム配列解析に基づく患者・対照関連解析を行い，疾患関連遺伝子の同定を進めている．COQ2遺伝子変異が家族性・孤発性多系統萎縮症の発症に関わるという研究成果をもとに医師主導治験に取り組んでいる．良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん，神経核内封入体病，白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー，眼咽頭遠位型ミオパチーなど当科で原因を同定した非コードリピート伸長病の解析を進めている．成人大脳型副腎白質ジストロフィーに対して造血幹細胞移植を早期に行うことで病状の進行を抑制できることを示し，現在バイオマーカーについても検討を行っている．また、筋萎縮性側索硬化症に関する分子遺伝学的解析も行っている。（戸田達史，辻省次，三井純，石浦浩之，松川敬志，成瀬紘也，角元利行，永迫友規，三枝亜希，光武明彦，山口奈々香，ムハンマド・アーセム・アルマンスール，クリスティーン・ジョイス・リネイ・ポルト, 織茂賢太）
神経生理学的研究 (濱田雅，代田悠一郎，小玉聡)
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生理学からのアプローチとしては，磁気刺激法・脳波・脳磁図などの神経生理学的検査法を用いた運動・感覚生理と運動機能障害の生理学的病態機序研究やパーキンソン病などの臨床的観察研究や大規模臨床データを用いた疫学研究をおこなっている．具体的には大脳基底核疾患や脊髄小脳変性症におけるmismatch negativity（MMN）解析や末梢神経刺激による神経振動entrainmentと行動変容への関連性に関する研究や，パーキンソン病患者における3Dモーションキャプチャーやセンサーフリー計測を用いた動作解析，てんかん患者の脳磁図によるネットワーク解析、ジストニア患者での脊髄functional MRIや脊柱筋興奮性バランス解析を行っている．実地臨床面では，針筋電図，神経伝導検査，経頭蓋磁気刺激法，脳波・脳磁図，各種誘発電位，眼球運動検査などを用いて，神経疾患患者の診断および病態把握のための生理検査を行っている．（濱田雅，代田悠一郎，小玉聡，海永光洋，瀬戸瑛子，勝瀬一登，時村瞭，宮野涼至）
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神経病理学的研究 (前田明子，久保田暁)
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末梢神経・筋疾患に対するプローチとしては，年間約200例の末梢神経・筋疾患の生検症例に対して病理診断を提供している．また，免疫性神経疾患の診断補助となる血清中の抗糖脂質抗体，筋炎特異抗体，傍腫瘍神経抗体の測定をおこなっている．研究分野では，炎症性筋疾患に関して，臨牀像，筋炎自己抗体，サイトカインやケモカイン，筋病理所見，筋組織内発現mRNAの関連解析をおこない，多発筋炎，皮膚筋炎，壊死性筋症，封入体筋炎，癌合併筋炎，膠原病合併筋炎，自己抗体陽性筋炎などの筋炎のグループごとの特徴に注目することで筋炎の病態機序解明をめざしている．一方，筋炎，加齢，廃用に伴う筋の定量評価をDXAで検討し，組織所見の解析から筋萎縮に伴う筋機能変化の臨床研究も進めている．（清水潤，久保田暁，前田明子）
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神経変性疾患の分子病態研究 (岩田淳，長島優，間野達雄)
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生化学実験室ではアルツハイマー病，レビー小体病の剖検脳解析を行い，新規関与遺伝子を見いだし，血液バイオマーカーの開発をおこなった．また，慢性脳虚血モデルマウスを作成し，その特徴を解析，さらにその技術を応用し，アミロイドβの代謝変化が生じる事を見いだした．一方，日本人の軽度認知障害の認知症への移行についてのJ-ADNI臨床研究データを解析し，欧米とのデータの比較，そして性差や教育程度が与える影響，そして血清カルシウム値が与える影響について発表した．COVID-19，認知症治療薬に関する副作用データベースの解析をおこなった．その他，ラマン分光法を用いた新規の組織観察法の開発を継続しており，自発ラマン分光顕微鏡を用いて組織切片の脱脂処理による溶出脂質の空間分布決定法を新たに開発し，性能評価のための概念実証実験として，ブタ末梢神経・筋肉組織中の微量脂質の分子骨格と空間分布を同時に決定するイメージングを行った．また，ポリマー性フォトニック結晶を用いた高感度認知症生化学バイオマーカーセンサーの開発を行っており，髄液および血液検体中のAβ定量実験においてELISAを超える測定感度を達成し，ハイスループット測定のための自動センサー読み取り装置を新たに開発した．（長島優，大友亮，間野達雄，坂内太郎，土田剛行，濱田健介，間野かがり，大友岳，佐藤謙一郎，栗原正典）
詳しくは研究室HPをご覧ください． |
神経免疫学的研究 (作石かおり)
神経免疫学的研究として、多発性硬化症や視神経脊髄炎に代表される中枢神経系の炎症性疾患について解明を目指している．髄液・血液・生検組織検体をもとに、病期によっても大きく変動する免疫学的環境について、分子生物学的手法と細胞生物学的機能解析を主軸に精密な臨床情報と照らし合わせながら検証を進めている．また、重症筋無力症などに代表される抗体介在性の神経筋疾患についても、細胞性免疫学の視点から検討を行っている．（作石かおり、小口絢子、川崎怜子）
| 研究業績：PUBLICATION
DEPARTMENT OF NEUROLOGY, THE UNIVERSITY OF TOKYO
